适用范围

• 目标人群为儿童急性血源性骨髓炎（AHO）患者
• 供儿科临床医师、药师、护士及相关医务人员参考使用

相关术语定义

• 肥胖：02岁婴幼儿BMI年龄别Z评分＞+2SD；218岁儿童青少年BMI达到同年龄同性别第95百分位数及以上
• 肾功能亢进：估算肾小球滤过率（eGFR）＞130 mL·min⁻¹·1.73 m⁻²，eGFR采用改良Schwartz公式计算
• 肾功能损伤：肾结构或功能异常，分急性肾损伤、慢性肾病两类，符合KDIGO 2024对应诊断标准

万古霉素使用时机

• 明确MRSA感染的儿童AHO患者，推荐万古霉素作为目标性治疗
• 所在地区MRSA分离率≥10%且伴脓毒症的儿童AHO患者，建议作为初始经验性治疗，后续根据病原学结果调整方案

药动学（PK）过程影响因素

• 体重是核心影响因素
• 同时需关注年龄、肾功能、联合用药、疾病状态等其他影响因素

初始给药方案

肾功能正常患儿

• 新生儿：10~15 mg·kg⁻¹·次⁻¹，日龄＜7d者给药间隔12h，日龄≥7d者给药间隔8h；需快速达标可予15 mg·kg⁻¹负荷剂量
• 1月~18岁：初始剂量至少60 mg·kg⁻¹·day⁻¹，q6h或q8h给药，最大日剂量通常为3600 mg·day⁻¹；需快速达标可予30 mg·kg⁻¹负荷剂量

肥胖且肾功能正常患儿

• 基于实际总体重制定方案，予40~60 mg·kg⁻¹·day⁻¹，q6h或q8h给药
• 需快速达标可予20 mg·kg⁻¹负荷剂量，最大日剂量参照肾功能正常患儿标准

合并肾功能亢进患儿

• 1月18岁予7075 mg·kg⁻¹·day⁻¹，密切监测肾功能
• 无法达到PK/PD靶值且疗效欠佳时，可考虑更换其他抗菌药物

合并肾功能损伤患儿

• 结合eGFR等肾功能指标制定方案，密切监测肾功能，降低药物蓄积及肾毒性风险

接受连续性肾替代治疗（CRRT）患儿

• 根据体重或去脂体重确定初始剂量，及时开展治疗药物监测（TDM）调整剂量

输注要求

• 配制浓度不超过5 mg·mL⁻¹，输注时间不少于1h
• 单次给药剂量超过1g时，进一步延长输注时间

治疗药物监测（TDM）

PK/PD靶值选择

• 优先以AUC₀-₂₄ₕ/MIC作为个体化用药指标，假定MIC=1mg·L⁻¹时AUC₀-₂₄ₕ目标范围为400~650mg·h·L⁻¹，优先采用贝叶斯法估算AUC₀-₂₄ₕ
• 无法获得AUC₀-₂₄ₕ时，谷浓度维持在5~15mg·L⁻¹以平衡疗效与肾毒性风险
• MIC＞1mg·L⁻¹时不建议强行提高AUC₀-₂₄ₕ，可换用其他MRSA治疗药物

AUC估算方法

• 贝叶斯估算法：仅需单次TDM结果，准确性更高，为首选方法，需适配儿童AHO群体的高质量群体药动学模型
• 一阶方程估算法：需稳态下采集峰、谷浓度计算，可借助在线工具完成，对危重症、新生儿等PK复杂人群准确性有限

TDM时机

• 肾功能正常患儿首次给药后48h监测，肾功能损伤患儿首次给药72h后监测
• 采用模型引导的精准用药时可随时取血，通过贝叶斯反馈估算AUC₀-₂₄ₕ
• 稳态时峰浓度在输注结束后1~2h采集，谷浓度在下一次给药前30min内采集
• 调整剂量后需达稳态再次监测，入住ICU、接受血管活性药物治疗、CRRT或严重感染患者至少每周监测1次
• 样本室温可放置24h，4℃可保存1周，长期保存需置于-20℃或-80℃

TDM检测方法

• 可选择色谱法（液相色谱串联质谱、高效液相色谱）或免疫法（化学发光免疫分析、电化学发光免疫分析、酶增强免疫分析）
• 需严格开展室内质控，积极参加室间质评以保证结果准确性

结果解读与剂量调整

• 解读前先确认采样时间准确性，结合患儿即时状态、药敏信息、临床疗效及不良反应情况综合评估
• 由具备TDM专业知识与临床药物治疗经验的药师出具个体化用药建议
• AUC₀-₂₄ₕ＜400：疗效好则维持剂量，疗效不佳通过模型引导调整剂量
• 400≤AUC₀-₂₄ₕ≤650：维持现有剂量，综合评估疗效
• AUC₀-₂₄ₕ＞650或谷浓度＞15mg·L⁻¹：警惕肾毒性，通过模型引导降低剂量

手术部位局部使用

• 全身应用万古霉素疗效较好、无需手术的患儿，不推荐常规局部使用万古霉素
• 存在局部骨脓肿、骨破坏明显且计划手术的患儿，可考虑联合手术部位局部载药万古霉素治疗，可缩短CRP下降时间、降低再手术风险、缩短住院时间

临床疗效评估

评估指标

• 临床症状：每日评估发热、疼痛、局部红肿及新发感染情况
• 实验室指标：以CRP为核心监测指标，初期每2~3日检测1次，降至初始值50%或稳定下降后调整为每周1次
• 影像学检查：不推荐常规复查评估疗效，仅在临床状况无好转或恶化时按需检查

序贯口服治疗指征

• 临床症状显著改善，体温恢复正常24~48h以上，局部症状明显好转
• CRP较峰值下降＞50%且连续2次呈下降趋势，或绝对值降至20~30mg·L⁻¹以下
• 无软组织、骨膜下及骨髓脓肿、脓毒症等复杂情况
• 肠道功能正常，可耐受口服药物
• 总疗程一般34周，MRSA感染者需46周或更长
• 治疗2~4d症状无明显改善时，需评估是否更换药物或行外科手术

不良反应监测

万古霉素不良反应监测总体原则

• 结合治疗药物监测（TDM）结果开展系统性监测，实现早期识别干预

肾毒性监测

• 监测重点：肾功能，合并使用两性霉素B、哌拉西林等肾毒性药物时需额外关注
• 危险因素：合并使用肾毒性药物、万古霉素谷浓度或24小时药时曲线下面积偏高、用药疗程≥7天、入住ICU
• 常规监测：病情稳定的患儿每周监测血肌酐、尿素氮
• 异常处理：可疑肾损伤时根据TDM结果调整剂量或延长给药间隔，加强监测；肾损伤持续加重需停药，换用利奈唑胺等替代药物

耳毒性相关监测

• 不推荐对所有使用万古霉素的儿童AHO患者常规开展听力筛查
• 特殊关注群体：新生儿为万古霉素相关耳毒性高风险群体

输液反应防控

• 严格控制输注速度，避免快速给药引发组胺释放，降低红人综合征、低血压、静脉炎等不良反应发生风险

共识核心内容

• 围绕15个临床问题形成15条推荐意见，覆盖万古霉素使用时机、药代动力学影响因素、各类特殊人群初始给药方案、TDM相关要求、手术部位局部使用、疗效评估、不良反应监测多个方面，为相关医务人员提供用药指导

共识局限性

• 部分推荐意见基于低质量证据或数据外推，需更高水平研究验证
• 新生儿、肥胖、肾功能亢进、肾功能损伤等特殊人群的给药方案与TDM策略多基于其他儿童群体数据外推，临床使用需个体化调整

未来研究方向

• 在儿童AHO尤其是特殊群体中开展多中心群体药代动力学研究，验证后整合入医院信息系统，实现模型引导的精准用药
• 开展多中心大样本前瞻性研究，探索万古霉素静脉转口服的最佳时机与疗程
• 推动基层医疗机构开展万古霉素TDM，促进个体化剂量调整落地

达拉索拉西布治疗RAS突变晚期癌症临床研究

药物基本信息

• 达拉索拉西布为口服RAS(ON)多选择性抑制剂，可靶向结合鸟苷的突变型和野生型RAS

研究设计

• 研究纳入168例既往接受过治疗的RAS突变胰腺导管腺癌患者，每日口服1次10~400mg达拉索拉西布，选定300mg作为三期研究剂量
• 主要终点为安全性，次要终点为药代动力学特征与抗肿瘤活性

安全性结果

• 168例接受300mg及以下剂量治疗的患者中，96%报告任何级别治疗相关不良事件，30%报告3级及以上不良事件
• 发生率≥10%的治疗相关不良事件包括皮疹、腹泻、恶心、口腔炎/粘膜炎、呕吐、疲劳

疗效结果

• 26例接受300mg二线治疗的RAS G12突变患者亚组：客观缓解率35%，中位缓解持续时间8.2个月，中位无进展生存期8.5个月，中位总生存期13.1个月
• 38例携带RAS G12、G13或Q61突变的患者：客观缓解率29%，中位缓解持续时间8.2个月，中位无进展生存期8.1个月，中位总生存期15.6个月